Con el dolor crónico se asocia una variedad de síndromes. En medicina veterinaria, las causas más comunes incluyen: osteoartritis, dolor por cáncer y dolor neuropático (incluyendo el síndrome posterior a la amputación o “miembro fantasma” y la enfermedad de disco intervertebral crónica -IVDD por sus siglas en inglés) Debido a los cambios neurobiológicos producidos durante el procesamiento de las señales nocivas, es frecuente que el dolor que se experimente aumente en amplitud y duración. En todos los casos, es un dolor maladaptado – no tiene un propósito útil, y afecta significativamente la calidad de vida del paciente.

El tratamiento del dolor crónico puede ser problemático. Muchos tipos de dolor se transforman con el tiempo en “resistentes” a un único agente terapéutico, necesitando una aproximación terapéutica multimodal. En algunos casos, combinar los analgésicos estándares con drogas adjuvantes puede mejorar dramáticamente el éxito del tratamiento. La siguiente es una discusión breve de algunos de los agentes empleados en el alivio del dolor crónico:

Antinflamatorios no esteroidales – se mantienen  como apoyo fundamental de la terapia para el paciente con dolor crónico. Su modo de acción principal es bloquear la producción de prostaglandinas por medio de unión e inhibición de la ciclooxigenasa (COX por sus siglas en inglés). Mientras que el resultado de este efecto es principalmente la reducción de la inflamación y la sensibilización del nociceptor periférico, hay alguna evidencia que los Antinflamatorios no esteroides tienen también algo de acción analgésica central, aunque el mecanismo exacto aún no se conoce.

La ciclooxigenasa ocurre como mínimo en 2 formas isómeras: Las COX1 (constitutivas), que median la formación de las prostaglandinas responsables de la protección de la mucosa GI, hemostasis y flujo sanguíneo renal, y las COX2 (inducibles), las cuales catalizan la producción de prostaglandinas que actúan como mediadores inflamatorios. Esto es una simplificación excesiva, dado que en algunas situaciones COX2 juega un papel homeostático (cicatrización de úlceras, mantenimiento de la circulación sanguínea renal durante el estrés, producción de prostaciclina) pero en general los Antinflamatorios no esteroidales que inhiben COX2>COX1 son consideradas en éste grupo las drogas de elección. Muchas veces se refieren a ellas como agentes selectivos o de preferencia COX2

Hay una variedad de Antinflamatorios no esteroidales selectivos/preferentes COX2 para utilizar en perros, incluyendo carprofeno (2,2 mg/kg. BID o 4.4 mg/kg. SID), etodolac (10-15 mg/kg. SID), deracoxib (1-2 mg/kg. SID para uso crónico) y meloxicam (0.2 mg/kg. el 1° día, luego 0.1 mg/kg. SID). Aunque en teoría ellos deberían ser todos igualmente eficaces, algunos pacientes parecen responder mejor a uno que a otro; así, no obtener un efecto analgésico deseado con una droga no necesariamente implica falta de respuesta a todos los Antinflamatorios no esteroidales.

Se debería tener precaución al emplear los Antinflamatorios no esteroidales en gatos. La diferencia en la biotransformación hepática puede llevar a prolongación de la vida media y con ello el potencial para una intoxicación. Adicionalmente, se han realizado muy pocos estudios para examinar la respuesta felina a éstos compuestos. Uno de los pocos Antinflamatorios no esteroidales que parecen ser bien tolerados por los gatos es el meloxicam (0.1 mg/kg SID por 3-5 días, luego 0.1 mg/GATO/q 24-72 horas durante períodos prolongados). Debido a la tremenda variación individual de metabolismo entre los gatos, cuando se administra una terapia por mucho tiempo se recomienda que se observen atentamente en prevención de efectos adversos.

Los Antinflamatorios no esteroidales deberían ser evitados en todos los pacientes con disfunción hepática o renal, coagulopatías, desordenes GI, shock, hipotensión/hipovolemia, hipoalbuminemia o gestación. Perros y gatos en terapia crónica deberían controlarse periódicamente en busca de alteraciones hematológicas o de parámetros bioquímicos, y sus dueños deberían ser entrenados para poder observar síntomas de malestar GI, alteraciones del apetito y PU/PD.

Opioides— son, de los analgésicos accesibles, los más poderosos; actúan en el ámbito periférico, espinal y supraespinal del proceso. Hay 4 tipos de receptores opioides, con múltiples subtipos. Los receptores Mu son los que producen una analgesia más profunda, y también pueden provocar euforia, depresión respiratoria, dependencia física y bradicardia. Los receptores Kappa desencadenan una respuesta analgésica menor, y pueden causar miosis, efecto sedante y disforia. Los receptores Delta modulan la actividad del receptor Mu. Y los receptores Sigma dan poco o nada de analgesia. Ellos son responsables de muchos de los efectos adversos asociados con los opioides (disforia, alucinaciones, estimulación vasomotora y respiratoria). Algunos investigadores clasifican los receptores Sigma como una fenciclidina, mas que un receptor opioide.

Los opioides pueden actuar como agonistas (que se unen y estimulan el receptor), antagonistas (que se unen y bloquean o inhiben su actividad), agonistas parciales (se unen y estimulan parcialmente la actividad de ciertos subtipos de receptores), y agonistas/antagonistas mezclados (estimulan unos mientras bloquean otros receptores).

Los opioides son útiles en una variedad de condiciones crónicas dolorosas (aunque pueden tener efectividad limitada en algunas formas de dolor neuropático) En la siguiente discusión y a los efectos del  tratamiento del dolor crónico, solo serán consideradas las preparaciones orales y transdérmicas de varios opioides

Los agonistas Mu puros proveen la mejor analgesia, pero también tienen el potencial de producir más efectos adversos (bradicardia, hipotensión, sedante, depresión respiratoria, retención urinaria, vómitos, defecación, constipación). Su mejor utilidad se limita a analgesia de corta duración, analgesia de  “rescate”, aun cuando ciertos desórdenes (especialmente en el dolor cancerígeno en estados tardíos de la enfermedad) pueden requerir su uso continuo. Con el uso crónico, frecuentemente se desarrolla tolerancia por lo que se necesitan dosis progresivamente más altas para conseguir el mismo efecto analgésico.

El Sulfato de Morfina (CII) se obtiene en tabletas orales, cápsulas y preparaciones líquidas. El  rango de dosis sugerida en perros es de  0.5-2.0 mg/kg. QID (Algunos perros experimentan constipación  a dosis que exceden  1 mg/kg.). Los gatos han sido dosificados con la forma líquida a 0.2-0.5 mg/kg TID-QID, pero la mayoría de ellos rechazan su sabor.

La Codeína también se ha utilizado como agonista Mu oral, aunque usualmente es menos eficaz que la morfina. Se obtiene comúnmente en combinación con acetaminofén como una preparación CIII, y se dosifica generalmente en perros a 1-2 mg/kg. de la porción codeínica TID-QID (NO debería utilizarse en gatos en combinación con acetaminofén debido al riesgo de una metahemoglobinemia fatal).

El Fentanilo se obtiene como parche transdérmico (Duragesic -- CII) con una potencia de 25, 50, 75 y 100 ug/hora Algunos estudios sugieren que los parches de  75 y 100 ug no pueden proveer niveles plasmáticos consistentes; combinaciones de parches de 25 y 50 ug se pueden utilizar para conseguir la dosis apropiada (2-4 ug/kg) en  perros. En gatos de > 2.5 kg, se utiliza un parche completo de 25 ug; si tiene < 2.5 kg. se remueve sólo la mitad del cobertor posterior de plástico (NO CORTE los parches).

Los parches de Duragesic promueven una analgesia basal muy buena aún cuando ocasionalmente ellos necesitan ser complementados con agonistas Mu orales. En perros, el tiempo de inicio de acción es de 12-36 horas, con una duración del efecto de  72 horas. Los gatos tienden a tener un tiempo de inicio más rápido (5-8 horas) y una duración más prolongada (hasta 120 horas). Los efectos colaterales pueden incluir inapetencia, agitación/disforia, efecto sedante e hipertermia (gatos).

Los agonistas parciales Mu  se unen al receptor Mu, pero sólo lo activan parcialmente. La Buprenorfina (CIII) es la droga prototipo en ésta clase; es moderadamente cara pero MUY segura, produce pocos efectos colaterales y un efecto sedante mínimo. La Buprenorfina tiene una tremenda afinidad por los receptores Mu, e inhibe competitivamente la unión de otros agonistas Mu. Esta propiedad lo hace útil para “revertir” los efectos de la morfina o el Fentanilo si se observaran consecuencias adversas, manteniendo el nivel de analgesia.

Existe un efecto de meseta en la analgesia con los agonistas parciales, haciéndolos menos útiles en el dolor severo. La Buprenorfina es interesante dado que un aumento de la dosis prolonga la duración de la analgesia, mientras que el grado de analgesia se mantiene esencialmente sin alteración. Dosis de 30 ug/kg (0.030 mg/kg) proveerán  ~ 8-10 horas de analgesia, mientras que 40 ug/kg (0.040 mg/kg) pueden producir alrededor de 12 horas de control del dolor. El inicio de la acción es bastante lento (~ 30 minutos cuando se administra IV o 60 minutos si es IM, transmucosa o transdérmica).

La Buprenorfina no se obtiene en preparación oral (El primer paso significativo lo inactiva), pero su naturaleza lipofílica  se presta para la absorción a través de la piel o membranas mucosas. Las farmacias que formulan productos, pueden producir un gel transdérmico (organogel pleurónico de lecitina – PLO por sus siglas en inglés) para su aplicación en la superficie interior de la oreja o la piel afeitada del cuello tanto para perros como gatos. Como alternativa en los gatos, debido al pH alcalino de la saliva, se permite una absorción transmucosa excelente administrando la droga inyectable en la boca (no se debe mezclar con jarabes de sabores, debido que al tragarla se inactiva); la forma inyectable es insípida y bien tolerada por los gatos. No se han realizado estudios de la absorción transmucosa en perros  pero, el pH de su saliva es más cercano a los humanos, donde la biodisponibilidad después de la administración mucosa es de ~ 30%.

Agonistas/antagonistas mezclados como el Butorfanol (CIV) no se consideran útiles en el tratamiento del dolor crónico. El  efecto inicial GI destruye algo de la droga y la analgesia es considerada de una vida relativamente corta (1-2 horas). Porque estas drogas son agonistas kappa y antagonistas Mu, el control del dolor es menor a lo deseado en un problema crónico. Aunque a algunos urólogos consideran que la nocicepción visceral responde más al agonismo kappa y promueven el uso del Butorfanol en dolor crónico de la vejiga (FLUTD).

 El Tramadol es una de las drogas accesibles más útiles para el veterinario que trata el dolor crónico. Tiene un modo de acción dual: angonista Mu (aunque técnicamente no es un opioide y no es una substancia controlada) e inhibición de la recaptación de la monoamina (principalmente serotonina y norepinefrina), el cual aumenta los mecanismos endógenos espinales inhibitorios y produce un efecto ansiolítico leve.

El grado de agonismo Mu producido es relativamente débil (el compuesto padre tiene poca afinidad por los receptores Mu; la mayoría de los efectos Mu provienen del metabolito M1). Sin embargo, en conjunto con la inhibición de la recaptación de la monoamina ocurre una acción sinérgica poderosa, llevando a una analgesia comparable a la meperidina o la codeína. Es útil en una variedad de síndromes dolorosos agudos  crónicos, incluyendo dolor neuropático y allodynia. Combinando Tramadol con otros analgésicos (antinflamatorios no esteroidales, agonistas Mu) aumenta más la eficacia del Tramadol, produciendo una acción de alivio del dolor multimodal. Debido a la inhibición de la recaptación de la monoamina el Tramadol no debería ser administrado con TCA, SSRI, o inhibidores de MAO  por el riesgo del síndrome de la serotonina.

En perros, una dosis inicial de 1-2 mg/kg BID (hasta 5 mg/kg BID) trabaja bien, aunque puede ser utilizado de ser necesario una administración más frecuente (TID-QID). Los gatos se dosifican a 2-4 mg/kg BID (generalmente ¼ de tableta de 50 mg). El metabolismo es principalmente por biotransformación hepática, con una pequeña cantidad excretada sin alterar por los riñones. Los efectos colaterales, aun cuando raros, pueden incluir efecto sedante y malestar GI.

Receptores antagonistas de NMDA son utilizados como drogas adjuntas (por ej. en combinación con otros analgésicos) para mejorar el control del dolor. Estímulos dolorosos intensos y/o crónicos provocan como respuesta a su ingreso cambios en el sistema nervioso central, llevando a una “amplificación” de la intensidad del dolor. Este proceso de “sensibilización central” es mediado en parte por la activación de los receptores NMDA (Vea la sección en “analgésicos en infusión constante” para mayores detalles). Con el bloqueo de la activación de éstos receptores, se consigue una reducción de la amplificación de la respuesta en el CNS, permitiendo que otros analgésicos trabajen más efectivamente. Adicionalmente, los antagonistas de los receptores NMDA actúan aumentando la sensibilidad del receptor opioide, reducen la tolerancia al opioide y minimizan la hiperalgesia de rebote (fenómeno que aumenta notoriamente el dolor cuando la analgesia  opioide desaparece del sistema).

Mientras que el uso de infusiones de Ketamina intravenosa a  microdosis ha sido la principal aplicación de este concepto, se disponen de medicinas orales efectivas que logran resultados similares. Es importante notar que el uso de antagonistas orales muchas veces tiene un inicio de acción del efecto mas lento que aquel obtenido con una infusión constante de Ketamina. Para que los compuestos orales produzcan resultados visibles puede pasar hasta una semana.

Amantadina  es el antagonista oral del receptor NMDA más comúnmente utilizado. Fue originalmente desarrollado como un compuesto antiviral, también se ha utilizado para tratar reacciones extrapiramidales por drogas y la enfermedad de Parkinson en  humanos. La dosis estándar utilizada para bloquear los receptores en perros y gatos es de 3-5 mg/kg SID. Si  es necesario se pueden administrar en forma continua, aunque en la mayoría de los casos puede administrarse diariamente durante 7-14 días y luego descontinuar hasta que el dolor empeore nuevamente. La Amantadina se consigue en cápsulas de 100 mg y como líquido oral a 10 mg/ml. La eliminación es casi exclusivamente por vía renal, por lo que deberían ser considerados reducciones de la dosis en casos de fallo renal severo. Los efectos adversos son raros, pero pueden incluir agitación o diarrea.

Dextrometorfano, se utiliza comúnmente como antitusivo en humanos, ha sido también promovido como antagonista de los receptores NMDA. Se considera efectiva una dosis de 0.5-2.0 mg/kg. TID-QID siendo metabolizado por biotransformación hepática. Las cápsulas de Robitussin CoughGels en gel contienen 15 mg por cápsula de Dextrometorfano solo. El Vicks Formula 44 Cough Relief es el único Dextrometorfano  liquido contiene 2 mg/ml y viene en botellas de 118 ml.

Gabapentina (Neurontin) es una medicina anticonvulsiva con pretendida acción analgésica adicional. Su mecanismo de acción no está claro, aunque puede involucrar la inhibición del estímulo de la neurona pos-sináptica. La Gabapentina ha sido utilizada en dolor crónico de muchas maneras, aunque su mejor aplicación puede ser para el dolor neuropático. Una dosis sugerida es 10 mg/kg BID,  aunque hay informes que dosis tan bajas como 1.25 mg/kg SID fueron efectivas. Es metabolizado por el hígado y excretado por los riñones. Los efectos adversos posibles pueden incluir ganancia de peso y efecto sedante. Disponible en líquido en 50 mg/ml, cápsulas de 100 mg, 300 mg, 400mg, y tabletas de 600 mg y 800 mg. Es una droga muy cara lo cual limita su utilidad como droga de primera elección para el dolor crónico.

Los Antidepresivos triciclicos (TCA’s por sus siglas en inglés) han sido utilizados en humanos y animales como adicción a otros analgésicos (especialmente opioides) para dolor crónico. Ellos actúan inhibiendo la retención de serotonina y norepinefrina, aunque ellos también pueden tener otros efectos analgésicos (incluyendo posibles acciones en los receptores opioides y en la transmisión en el nervio) En esta clase la Amitriptilina es la droga más comúnmente utilizada. Los perros y los gatos usualmente son dosificados a 1-2 mg/kg. SID-BID. Los efectos adversos incluyen el efecto anticolinérgico y sedante.

Otras drogas aditivas empleadas en el alivio del dolor crónico incluyen glucocorticoides, condroprotectores, ansiolíticos, doxiciclina, ácidos grasos omega 3, magnesio, modificadores inmunonutricionales y bioflavinoides. Terapias no farmacológicas como la acupuntura, electroacupuntura y varios procedimientos de estimulación eléctrica del nervio, terapia de láser y terapia de campo magnética en pulsos.

Como puede observarse de la multiplicidad de drogas y tratamientos alternativos utilizados para el dolor crónico, el control de éstos pacientes puede ser difícil y complejo. Es importante enfatizar a los propietarios de éstas mascotas que muchas veces se requiere pruebas múltiples hasta encontrar la combinación correcta de analgésicos y que no todos los pacientes pueden ser controlados efectivamente. Animales con dolor crónico deben ser controlados frecuentemente para comprobar la respuesta a la terapia y evitar los efectos adversos, y  sus propietarios deberían ser consultados con  frecuencia sobre la efectividad del tratamiento. Con paciencia, determinación y un deseo de tratar nuevas técnicas, podemos mejorar dramáticamente la vida de muchos de nuestros pacientes con dolor crónico.

Dr. Dave Thompson 

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